Tháng 2 năm Sùng Trinh thứ 15 (1642), Trương Hiến Trung soái nghĩa quân mới tập hợp tấn công phá được Thư Thành, Lục An, tiến chiếm Lư Châu, giết Tri phủ Trịnh Lý Tường. Lại liên tiếp hạ Vô Vi, Lư Giang, rồi tại Sào Hồ huấn luyện thủy quân. Tiếp theo lại đánh bại quan quân của Tổng binh quan Hoàng Đắc Công, Lưu Lương Tá. Thắng lợi của nghĩa quân Trương Hiến Trung khiến cho Giang Nam chấn động, Phượng Dương tổng đốc Cao Đấu Quang, An Khánh tuần phủ Trịnh Nhị Dương bị đổi đi, Mã Sĩ Anh lại được dùng. Tháng 10, Trương Hiến Trung bị Lưu Lương Tá đánh bại, chạy về Đan Thủy ở phía tây. Cách, Tả ngũ doanh lên phía bắc đầu hàng Lý Tự Thành. Tả Lương Ngọc vì tránh Lý, rút hết quân Hồ Quảng tiến xuống phía đông, Trương Hiến Trung thừa cơ đánh chiếm Hoàng Mai.

Tháng giêng năm Sùng Trinh thứ 16 (1643), Trương Hiến Trung nhân đêm tối đánh hạ Đan Châu. Tháng 3, liên tiếp hạ được Đan Thủy, Hoàng Châu, Ma Thành. Tại Ma Thành, ông chiêu mộ được mấy vạn người. Tháng 5, nghĩa quân giành được Hán Dương ở phía tây, từ cù lao Áp Đản (ấp trứng) vượt qua Trường Giang, nhanh chóng đánh chiếm phủ thành Vũ Xương. Quan lại giữ thành nghe tin đã bỏ trốn. Binh sĩ mà Sở vương Chu Hoa Khuê chiêu mộ làm nội ứng, mở rộng cửa thành đón nghĩa quân. Trương Hiến Trung sau khi giết chết Sở vương, lấy được hàng trăm vạn lạng vàng bạc, dùng mấy trăm cỗ xe chở không hết. Nghĩa quân phân phát hơn 600 vạn lạng bạc nhằm chẩn tế dân đói ở các nơi Vũ Xương, Hán Dương, Lục An,…